É com grande satisfação que damos as boas-vindas aos mais novos centros que estão se juntando à nossa rede:

• Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil
• Hospital Infantil de México Federico Gomez, Ciudad de México
• Benemérito Hospital General Juan María de Salvatierra, La Paz, BCS, México
• Hospital Roberto del Río, Santiago do Chile

Como de costume, todos os centros recém-inscritos estão passando por aprovação ética antes de iniciar o recrutamento de pacientes e assinarão Acordos de Transferência de Materiais (MTAs) individuais antes da primeira remessa de biomateriais.

O consórcio agora inclui orgulhosamente mais de 70 centros em 36 cidades de 18 países da América Latina. Você pode conferi-los AQUI. Se você conhece algum centro que ainda não se juntou, gostaríamos entrar em contato com eles. Fique à vontade para nos conectar!

O processo de exportação de amostras biológicas para Newcastle está bem estabelecido, com a maioria dos países e amostras chegando sem problemas. Entretanto, três países – Argentina, Chile e México – enfrentam atualmente desafios devido aos requisitos de certificação. No México, resolvemos isso em parceria com um laboratório externo que possui as certificações necessárias. Na Argentina, dois centros obtiveram sua própria certificação e em breve enviarão mais de 100 amostras. Para o Chile, estamos explorando ativamente possíveis soluções.

Além disso, El Salvador está enfrentando desafios para receber kits de coleta de saliva, que são classificados como dispositivos médicos. Estamos no processo de garantir a certificação necessária, após o que a coleta de amostras poderá começar, enquanto trabalhamos para entender os requisitos para exportar suas amostras.

Graças a todos os esforços, desde setembro de 2023, recebemos mais de 750 amostras biológicas de 17 centros em 11 países (Fig. 1), em vários formatos, como DNA, sangue fresco, sangue seco e saliva (Fig. 2). Essas amostras consistem em 58% de pacientes afetados e 42% de membros da família não afetados (Fig. 3). A maioria das amostras é de pacientes pediátricos e adultos jovens afetados por doenças neuromusculares (Fig. 4).

Os critérios de inclusão especificam que os pacientes devem ter uma doença neuromuscular que se espera ser genética. A divisão atual por suspeita clínica é mostrada na Fig.5.

Pré-triagem de gene único:
Um total de 80 amostras foi submetido à análise de mutação pontual por sequenciamento Sanger ou MLPA para detectar deleções ou duplicações em genes específicos de interesse. Uma taxa geral de resolução de 33,75% foi alcançada por essa abordagem, com 44% de diagnóstico de Charcot-Marie Tooth e 61,5% de diagnóstico de AME. Os casos que permaneceram negativos após essa pré-triagem de gene único foram enviados para o Sequenciamento do Exoma Completo (WES). (Veja Fig.6)

Sequenciamento completo do exoma (WES):
Os exomas somente de probandos foram totalmente analisados quanto a variantes de nucleotídeo único (SNVs) e indels usando a plataforma RD-connect GPAP (https://rd-connect.eu/). Os critérios de filtragem padrão para doenças raras foram implementados, incluindo frequência de alelo menor (MAF) <1% e preditor de efeito de variante (VEP) alto a moderado, e aplicando uma lista de genes de 674 genes conhecidos por estarem associados a condições musculares. As diretrizes do ACMG foram seguidas para a classificação da patogenicidade da variante. As variantes patogênicas e provavelmente patogênicas, bem como as variantes de importância desconhecida identificadas em cada paciente, foram então discutidas com o médico responsável em reuniões multidisciplinares (MDTs). As apresentações clínicas foram reavaliadas juntamente com o histórico familiar, a histopatologia e a ressonância magnética, quando disponíveis, para confirmar ou descartar achados incertos. Com base nisso, os achados genéticos são classificados em cinco categorias: positivo, compatível, incerto, incompatível e negativo. Essa abordagem é particularmente importante quando são identificadas variantes patogênicas heterozigóticas únicas em genes recessivos (ou seja, compatíveis) ou achados em genes não relevantes (ou seja, incompatíveis), pois orienta outros testes genéticos e/ou clínicos.

A taxa geral de diagnóstico até o momento (n=42) é de 43%, incluindo achados positivos e compatíveis. Uma grande proporção de genes identificados é causadora de neuropatias, seguida por miopatias congênitas e apenas duas distrofias musculares, de acordo com a suspeita clínica declarada pelo médico responsável. Os 57% restantes incluem casos negativos, incertos e incompatíveis, que serão avaliados mais detalhadamente na segunda rodada de análises (Fig.7). Another 40 exome datasets are currently being interpreted, and a CNV pipeline has been implemented and data analysis ongoing. In addition, 150 DNA samples are undergoing library preparation at the sequencing provider (CNAG) and are expected to be completed before the end of the year.

É interessante notar que, mesmo nesse estágio inicial do projeto, já foi identificado um novo gene candidato ainda não associado a doenças musculares. Como resultado, o paciente, de um centro participante em Lima, Peru, foi incluído em uma publicação recentemente enviada, que ajudará a destacar a possível importância desse gene no contexto de doenças relacionadas ao músculo.

Cada caso recrutado para o estudo recebe um relatório em que os resultados genéticos são detalhados. Se positivos, os relatórios incluem o gene e a variante identificados, o efeito previsto em nível de proteína, a frequência populacional, links para publicações anteriores e entradas OMIM, classificação ACMG e detalhes técnicos. São fornecidas recomendações específicas para cada caso, como estudos de segregação e testes funcionais. Os pacientes também são encaminhados para organizações de pacientes, registros e ensaios clínicos, se disponíveis. Os relatórios genéticos foram emitidos e fornecidos aos médicos de referência, que são responsáveis por comunicar essas informações aos pacientes e suas famílias. Esses relatórios foram criados de uma maneira exclusiva e personalizada, centrada no paciente, no contexto de discussões multidisciplinares.

Até o momento, ministramos quatro seminários e realizamos uma discussão colaborativa sobre casos resolvidos da Latin-SEQ.

No dia 17 de dezembro de 2024, faremos uma revisão e o encerramento do ano.

Estamos elaborando o calendário de 2025, começando em janeiro com uma discussão colaborativa de casos resolvidos da “Neuromusculares Peru”, e seguindo com alguns seminários que incluem tópicos como “Análise de variantes mitocondriais e interpretação em exomas”, “ATEND: desenvolvimento de uma avaliação para pacientes com envolvimento grave na AME” e “Análise de exomas de pacientes neuromusculares”.

Incentivamos todos a apresentarem seus trabalhos ou quaisquer tópicos de interesse para o consórcio durante essas sessões. Para reservar uma data, entre em contato conosco. Se ainda não tiver acesso às gravações das sessões ou se quiser participar de sessões futuras, entre em contato conosco.

A Latin-SEQ também garantiu financiamento para apoiar quatro estágios de trabalho para médicos da LATAM no JWMDRC em Newcastle ou no Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona. Até o momento, dois médicos aproveitaram essa oportunidade e concluíram estágios de dois meses no JWMDRC. Esses estágios proporcionaram experiência prática em genética, trabalho de laboratório e atendimento clínico a pacientes, sem nenhum custo para eles. Em 2025, esperamos receber mais dois médicos, capacitando-os a avançar em suas carreiras e contribuir para a comunidade de saúde da América Latina.

Stablishing a Steering Committee was a key milestone, enabling structured oversight and decision-making for our project. O estabelecimento de um Comitê de Direção foi um marco importante, pois permitiu a supervisão estruturada e a tomada de decisões para o nosso projeto. Os Comitês de Direção são essenciais na orientação de projetos de pesquisa complexos e multinacionais como o nosso, pois reúnem uma variedade de conhecimentos especializados para fornecer orientação estratégica, garantir a conformidade com padrões éticos e facilitar a comunicação eficaz entre equipes e regiões.

Você pode ver os membros do comitê AQUI.

O Comitê se reúne trimestralmente para analisar o progresso, avaliar os resultados e planejar as próximas etapas. Os principais documentos, incluindo os “Termos de Referência”, a “Política de Publicação”, o “Acordo de Acesso e Compartilhamento de Dados” e o “Consentimento do Paciente para Acesso ao Tratamento”, estão sendo desenvolvidos e serão compartilhados com o consórcio no momento oportuno.

Esse comitê ajuda a alinhar o projeto aos padrões internacionais, promovendo uma visão unificada em toda a América Latina e apoiando nosso impacto no campo das doenças neuromusculares.

O projeto Latin-SEQ foi apresentado e promovido ativamente em várias conferências locais, nacionais e internacionais (veja a lista abaixo), onde gerou um interesse significativo e oportunidades de colaboração. Ao apresentar os objetivos, as metodologias e as descobertas iniciais do projeto, a equipe do Latin-SEQ se envolveu com pesquisadores e clínicos interessados em expandir a pesquisa genética e os recursos de diagnóstico na América Latina. A presença do projeto nesses eventos foi fundamental para reunir apoio, promover parcerias e incentivar uma participação mais ampla, o que é essencial para atingir os objetivos do projeto de melhorar o acesso ao diagnóstico genético e compreender as doenças neuromusculares na região.

Além de seus componentes de diagnóstico e educação, o consórcio Latin-SEQ promove ativamente projetos de pesquisa nos campos clínico e genético. Esses projetos incluem, entre outros, a análise de correlação fenótipo-genótipo, a descrição de variantes fundadoras, a identificação de novos genes e o estudo de fatores genéticos específicos da região da América Latina. Cada centro participante é livre para utilizar os resultados gerados de acordo com seus próprios interesses e objetivos.

Além disso, o consórcio incentiva os membros a participarem de conferências e contribuírem para publicações científicas. Até o momento, um resumo liderado pelo Instituto Nacional de Rehabilitacion, em Ciudad de Mexico, um centro participante do México, foi enviado a uma revista local. Uma lista atualizada de todos os projetos, publicações e apresentações em andamento também estará disponível na seção de intranet do site da Latin-SEQ.

Para garantir uma participação justa e equilibrada nessas atividades, está em vigor uma política de publicação, que estará disponível na intranet do site ou poderá ser solicitada diretamente a nós. O projeto Latin-SEQ valoriza a contribuição e o esforço de todos os centros participantes e colaboradores. Para garantir uma representação justa e colaborativa, qualquer publicação abrangente feita pela equipe de coordenação em Newcastle incluirá os membros do Consórcio Latin-SEQ que contribuíram com amostras para o estudo. Essa inclusão garante o reconhecimento adequado de todos os participantes e promove a visibilidade do trabalho coletivo na comunidade científica. Além disso, cada centro mantém total liberdade para conduzir trabalhos locais e/ou apresentações de casos individuais. Essa política de publicação promove a transparência, a colaboração internacional e o avanço científico, permitindo que as descobertas e o conhecimento gerados pelo projeto Latin-SEQ sejam amplamente compartilhados, beneficiando a comunidade médica e científica, bem como os pacientes com doenças neuromusculares.

Apresentações:

Publicações:

• Vulto-van Silfhout et al. Loss-of-function variants in… [informações confidenciais]. Enviado para o European Journal of Human Genetics. Outubro de 2024
• Novas Maldonado et al. Whole exome sequencing analysis of 1000 Latin American patients affected by a neuromuscular disorder. Dados preliminares. 2024. Enviado para Investigación en Discapacidad, México.

O projeto Latin-SEQ está se mostrando um sucesso, e esperamos que você compartilhe desse sentimento. Agradecemos profundamente as contribuições de todos os nossos colaboradores, cujos esforços foram fundamentais para expandir e solidificar o consórcio, bem como dos pacientes e familiares que participaram. Muito obrigado!

Ao apoiar uma rede sólida em todo o continente LATAM, a Latin-SEQ tem como objetivo promover a capacidade de diagnóstico e o conhecimento da saúde em genética neuromuscular. Nossa meta é oferecer um espaço virtual que permita que neurologistas e clínicos se conectem e colaborem, tornando as doenças raras menos raras por meio do compartilhamento de conhecimentos e recursos.

Embora estejamos observando um progresso significativo, incluindo um alto rendimento diagnóstico e novas descobertas de genes, houve um pequeno atraso na entrega de relatórios genéticos para os pacientes recrutados. Agradecemos sua paciência enquanto trabalhamos para resolver isso, incluindo a adição de suporte extra para análise de dados. Estamos confiantes de que, quando isso for implementado, o processo será executado com mais tranquilidade.

Também estamos explorando novas iniciativas para apoiar ainda mais as comunidades neuromusculares na América Latina e estamos trabalhando para fornecer materiais de treinamento por meio deste site. Seu feedback é inestimável e agradecemos todas as sugestões para melhorar o Latin-SEQ.

Nossa visão é sustentar e expandir o Latin-SEQ ao longo do tempo, garantindo que seus benefícios sejam ampliados para melhorar os resultados dos pacientes e a infraestrutura de saúde em toda a LATAM. Qualquer apoio para aumentar a visibilidade ou garantir o apoio financeiro é muito bem-vindo.