A estratégia diagnóstica do Latin-SEQ utiliza um algoritmo guiado pela suspeita clínica de cada paciente, conforme determinado pelo centro de referência. Pacientes com doenças neuromusculares hereditárias (DNMs) serão avaliados através de triagens genéticas específicas usando Multiple Ligation Probe Amplification (MLPA) para descartar condições como Atrofia Muscular Espinhal (AME), distrofia muscular de Duchenne/Becker e neuropatias Charcot-Marie-Tooth, ou sequenciamento de mutações recorrentes associadas a síndromes miastênicas congênitas e miopatias mitocondriais. Espera-se que essa triagem inicial diagnostique aproximadamente 20% dos casos. Casos não diagnosticados por esse método passarão para o sequenciamento completo do exoma.

Na primeira etapa, os exomas serão analisados com foco em um painel de mais de 600 genes relacionados a doenças neuromusculares (baseado em http://www.musclegenetable.fr/), que será atualizado a cada 6 meses. Espera-se que essa abordagem resolva 40-60% dos casos. Para casos não resolvidos, será realizada uma análise mais aprofundada do exoma completo, incluindo o sequenciamento de membros da família, quando possível. Essa abordagem não só facilitará o diagnóstico de doenças raras, mas também a identificação de novos genes. Em tais casos, serão realizados estudos para validar a patogenicidade das variantes identificadas e confirmar sua relevância utilizando diversos critérios, incluindo análises in silico e estudos funcionais em modelos celulares ou animais.

No Latin-SEQ, a interpretação e análise dos resultados genéticos seguem um processo meticuloso e rigoroso: os dados obtidos são analisados iterativamente e os resultados preliminares são compartilhados com os médicos responsáveis. Esses resultados são discutidos em reuniões regulares para avaliar as descobertas com base na apresentação clínica do paciente e da família. Para casos considerados resolvidos, será emitido um relatório genético final. Para casos mais complexos, serão realizadas reuniões multidisciplinares onde os resultados genéticos serão discutidos juntamente com outros exames disponíveis, como ressonância magnética ou biópsia muscular.

Os relatórios genéticos* emitidos pela equipe coordenadora fornecerão informações sobre as variantes genéticas identificadas e sua classificação de acordo com as diretrizes do ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics), detalhando cada parâmetro incluído, bem como publicações relevantes.

Nos relatórios genéticos, os dados de contato dos REGISTROS/ASSOCIAÇÕES DE PACIENTES disponíveis serão fornecidos aos médicos responsáveis, preferencialmente no país de origem ou internacionalmente, para que possam compartilhá-los com os pacientes e suas famílias de acordo com seus protocolos.

Infelizmente, a grande maioria das DNMs não tem cura ou tratamento; se houver algum, essa informação também será incluída nos relatórios genéticos. O acompanhamento clínico dos pacientes é gerido pelos médicos responsáveis.

*É importante observar que os resultados apresentados nesses relatórios são obtidos como parte de um estudo de pesquisa e, portanto, não constituem um diagnóstico oficial. A interpretação e aplicação desses dados são de responsabilidade exclusiva dos médicos responsáveis. A equipe do Latin-SEQ não é responsável pelo uso das informações contidas nesses relatórios.

*Observe que a análise e a interpretação fornecidas nestes relatórios dependem da identificação correta das amostras e da precisão das informações clínicas fornecidas.

LP/P: Likely Pathogenic/Pathogenic (Provavelmente Patogênica/Patogênica); AR: Autosomal Recessive (Autossômica Recessiva); AD: Autosomal Dominant (Autossômica Dominante)

Os resultados são interpretados em conjunto com o histórico familiar, o padrão de herança esperado e as informações clínicas disponíveis. Informações sobre os primers utilizados e as condições técnicas do ensaio estão disponíveis mediante solicitação.

As variantes genômicas identificadas são classificadas de acordo com as recomendações originais e os critérios de patogenicidade do American College of Medical Genetics (ACMG, Richards et al. 2015) (CRITÉRIOS DE EVIDÊNCIA DE PATOGENICIDADE) por meio de ferramentas de acesso aberto InterVar (https://wintervar.wglab.org/), Varsome (https://sso.varsome.com) e Franklin (https://franklin.genoox.com). Informações genéticas e clínicas adicionais são avaliadas manualmente.

O relatório também indica se a variante identificada foi previamente descrita na literatura científica ou em bases de dados clínicas (ClinVar y LOVD, https://www.lovd.nl/). Observe que essas informações e a classificação resultante podem estar sujeitas a alterações (LIMITAÇÕES).

A avaliação interna da especificidade e da sensibilidade dos protocolos de detecção de variantes utilizando o kit de captura KAPA HyperExome da Roche® é de 99,54% e 99,69%, respectivamente, para variantes de nucleotídeo único, e de 70,62% e 89,99%, respectivamente, para pequenas inserções e deleções de até 10 nucleotídeos.

Outros tipos de variantes genéticas, como expansões de repetições, variantes de número de cópias, variantes estruturais ou variantes localizadas em regiões de alta homologia de sequência, incluindo pseudogenes e regiões homólogas, podem não ser detectados.

Esta análise também não detecta variantes intrônicas profundas, regiões intergênicas ou variantes localizadas em regiões promotoras ou regulatórias de um gene.

Variantes consecutivas que formam haplótipos não são agrupadas em variantes de múltiplos nucleotídeos (MNVs) e são relatadas como eventos individuais.

Variantes de significado incerto (VUS) em genes aparentemente incompatíveis com a apresentação clínica disponível do paciente não são incluídas nos relatórios genéticos, mas podem ser fornecidas mediante solicitação.

As variantes identificadas durante a análise do exoma não são sistematicamente validadas por meio de um método independente. Quando uma validação ou um estudo adicional é realizado, isso será especificado no relatório correspondente.

A menos que sejam realizados estudos parentais de segregação, a heterozigose composta das variantes e a herança biparental das variantes homozigotas não são confirmadas, sendo apenas presumidas.

Nos estudos adicionais de segregação realizados por meio de sequenciamento de Sanger, a classificação de uma variante como de novo pressupõe que as relações biológicas informadas estejam corretas, salvo quando essas relações tenham sido confirmadas por meio de outros estudos específicos.

A menos que especificado de outra forma, os dados genômicos de cada paciente são analisados utilizando um painel in silico de 891 genes associados a doenças neuromusculares. A lista completa dos genes incluídos neste painel primário é apresentada em LISTA PRIM .

As variantes genômicas são classificadas de acordo com as recomendações originais do American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG, Richards et al. 2015. Tanto a classificação das variantes quanto a interpretação de sua relevância diagnóstica são baseadas no conhecimento científico e clínico disponível no momento da análise. Portanto, estão sujeitas a alterações à medida que novas informações relevantes se tornem disponíveis.

Este painel primário foi criado com base na versão mais recente da Tabela de Genes Neuromusculares (https://www.worldmusclesociety.org/page/gene-table) (Benarroch et al., 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41448968/) e também foi complementado com informações provenientes de fontes públicas e dados internos ainda não publicados.

A lista é revisada aproximadamente a cada seis meses.
Versão atual, julho de 2026, n=891:

AARS1, AARS2, ABCC9, ABCD3, ABHD16A, ABHD5, ABRA, ACAD9, ACADVL, ACTA1, ACTC1, ACTN2, ACTN3, ACVR1, ADAMTS15, ADCY6, ADGRG6, ADPRS, ADSS1, AFG3L2, AGL, AGRN, AHCY, AHNAK2, AIFM1, AKAP9, ALDH18A1, ALDH3A1, ALDH3A2, ALDOA, ALG14, ALG2, ALPK3, ALS2, AMFR, AMPD1, AMPD2, ANG, ANK2, ANKRD1, ANKRD2, ANKRD23, ANO10, ANO5, ANXA1, ANXA11, AP4B1, AP4E1, AP4M1, AP4S1, AP5Z1, APOBEC2, APOO, APTX, AR, ARHGAP19, ARHGEF10, ARL6IP1, ART1, ASAH1, ASB12, ASB2, ASB5, ASCC1, ASCC3, ATAD3A, ATG5, ATG7, ATL1, ATL3, ATM, ATP13A2, ATP1A1, ATP1A2, ATP1B4, ATP2A1, ATP2A2, ATP5F1B, ATP7A, ATXN1, ATXN10, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8, ATXN8OS, B3GALNT2, B4GALNT1, B4GAT1, BAG3, BAG5, BEAN1, BEST3, BET1, BICD2, BIN1, BSCL2, C10orf71, C19orf12, C9orf72, CA3, CA8, CACNA1A, CACNA1C, CACNA1G, CACNA1H, CACNA1S, CACNB2, CACNB4, CACNG1, CACNG6, CADM3, CALM1, CALM2, CALM3, CALR3, CAP2, CAPN1, CAPN3, CAPNS1, CASQ1, CASQ2, CAV3, CAVIN1, CAVIN4, CCDC78, CCDC88C, CCT5, CDC40, CDH2, CELSR1, CFAP276, CFL2, CHAT, CHCHD10, CHD8, CHKB, CHMP2B, CHP1, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, CIAO1, CKM, CLCN1, CLN3, CLTCL1, CMYA5, CNBP, CNTN1, CNTNAP1, COA7, COL12A1, COL13A1, COL25A1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, COLQ, COQ2, COQ4, COQ5, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ9, COX15, COX16, COX18, COX20, COX6A1, COX6A2, CPT1C, CPT2, CRPPA, CRYAB, CSDE1, CSRP3, CTDP1, CTNNA3, CWF19L1, CYP2U1, CYP7B1, DAB1, DAG1, DARS2, DCAF8, DCTN1, DDHD1, DDHD2, DDIT4L, DES, DGAT2, DGUOK, DHTKD1, DMD, DMPK, DNA2, DNAJB2, DNAJB4, DNAJB6, DNM2, DNMT1, DOK7, DOLK, DPAGT1, DPM1, DPM2, DPM3, DSC2, DSG2, DSP, DST, DSTYK, DTNA, DUSP13B, DUSP29, DUX4, DYNC1H1, DYSF, ECEL1, EEF1A2, EEF2, EGF, EGR2, ELOVL4, ELOVL5, ELP1, EMD, EMILIN1, ENDOG, ENO3, ENTPD1, ENTPD5, ERBB3, ERBB4, ERLIN1, ERLIN2, ETFA, ETFB, ETFDH, EXOSC3, EXOSC8, EXOSC9, EYA4, FA2H, FABP3, FAM111B, FARS2, FASTKD2, FAT2, FBLN5, FBP2, FBXL4, FBXO32, FBXO38, FDX2, FEM1A, FGD4, FGF14, FHL1, FHL3, FHOD3, FICD, FIG4, FILIP1, FKRP, FKTN, FLAD1, FLII, FLNA, FLNC, FLVCR1, FOXK2, FTH1, FTL, FUS, FXN, FXR1, GAA, GAN, GAPDH, GARS1, GATAD1, GBA2, GBE1, GBF1, GDAP1, GDAP2, GFER, GFPT1, GGPS1, GIPC1, GJA5, GJB1, GJB3, GJC2, GLDN, GLE1, GLUL, GMPPB, GNB4, GNE, GOLGA2, GOSR2, GPD1L, GRID2, GRM1, GYG1, GYS1, H19, HACD1, HACE1, HARS1, HCN4, HEXB, HINT1, HJV, HK1, HMGCR, HMGCS1, HNRNPA1, HNRNPA2B1, HNRNPDL, HOXD10, HPDL, HRAS, HSP90AB1, HSPB1, HSPB3, HSPB6, HSPB7, HSPB8, HSPD1, HSPG2, IBA57, IDI2, IFRD1, IGFN1, IGHMBP2, ILK, INF2, INPP5K, IP6K3, ISCU, ITGA7, ITPR1, ITPR3, JAG1, JAG2, JPH1, JPH2, JSRP1, JUP, KARS1, KBTBD13, KCNA1, KCNA5, KCNA7, KCNC3, KCND3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNH2, KCNJ11, KCNJ12, KCNJ18, KCNJ2, KCNJ5, KCNQ1, KIDINS220, KIF1A, KIF1B, KIF1C, KIF20A, KIF21A, KIF26B, KIF5A, KLC2, KLHL30, KLHL33, KLHL38, KLHL40, KLHL41, KLHL9, KPNA3, KY, L1CAM, LAMA2, LAMA4, LAMA5, LAMB2, LAMC1, LAMP2, LARGE1, LAS1L, LDB3, LDHA, LETM1, LIG3, LIMS2, LINGO4, LITAF, LMNA, LMOD2, LMOD3, LPCAT3, LPIN1, LRIF1, LRP10, LRP12, LRP4, LRRC38, LRSAM1, MACF1, MAFA, MAG, MAMDC2, MAP3K20, MAPT, MARS1, MARS2, MATR3, MB, MCM3AP, MCOLN1, MEGF10, MET, MFN2, MGME1, MIB1, MICU1, MIR1-1HG, MIR133A2, MKNK2, MLIP, MME, MORC2, MPDU1, MPV17, MPZ, MRE11, MRLN, MRPL3, MRPL44, MRPS25, MSTN, MSTO1, MT1X, MT2A, MT-CO1, MT-CO2, MT-CYB, MTHFSD, MTM1, MTMR2, MT-ND1, MTND1P23, MT-ND2, MTND2P28, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND5, MT-ND6, MTO1, MTPAP, MTRFR, MT-RNR1, MT-RNR2, MT-TA, MT-TC, MT-TD, MT-TE, MT-TF, MT-TG, MT-TH, MT-TI, MT-TK, MT-TL1, MT-TL2, MT-TM, MT-TN, MT-TP, MT-TQ, MT-TR, MT-TS1, MT-TS2, MT-TT, MT-TV, MT-TW, MT-TY, MUSK, MYADML2, MYBPC1, MYBPC2, MYBPC3, MYBPH, MYF6, MYH1, MYH14, MYH2, MYH3, MYH6, MYH7, MYH8, MYL1, MYL11, MYL12A, MYL2, MYL3, MYL4, MYLK2, MYMK, MYMX, MYO18B, MYO9A, MYO9B, MYOD1, MYOG, MYOM3, MYOT, MYOZ1, MYOZ2, MYOZ3, MYPN, NAA10, NAGLU, NARS1, NBAS, NDRG1, NDUFAF1, NDUFB10, NEB, NEFH, NEFL, NEK1, NEK9, NEXN, NFU1, NGF, NHERF1, NIPA1, NKX6-2, NMNAT2, NOP56, NOTCH2NLC, NPPA, NPTX1, NRAP, NSUN3, NT5C2, NTRK1, NUP155, NUP88, NUTM2B-AS1, OBSCN, OGDHL, OPA1, OPTN, ORAI1, OXA1L, PABPN1, PACSIN3, PAX7, PCNA, PCYT2, PDK3, PDK4, PDLIM3, PDYN, PERM1, PEX7, PFKM, PFN1, PGAM2, PGK1, PGM1, PGPEP1L, PHKA1, PHKG1, PHOX2A, PHYH, PI4KA, PIEZO2, PIGK, PIP5K1C, PITRM1, PITX2, PKP2, PLD3, PLEC, PLEKHG5, PLIN4, PLN, PLP1, PMP2, PMP22, PMPCA, PNKP, PNPLA2, PNPLA6, PNPLA8, PNPT1, POC1A, POC1B, POC5, POGLUT1, POLG, POLG2, POLR3B, POMGNT1, POMGNT2, POMK, POMT1, POMT2, POPDC1, POPDC3, PPCS, PPDPFL, PPP1R27, PPP2R2B, PRDM12, PRDM16, PRDX3, PRECSIT, PREPL, PRKAG2, PRKAG3, PRKCG, PRPH, PRPS1, PRUNE1, PRX, PSAT1, PSEN1, PSEN2, PSMB4, PTPN11, PTRH2, PUM1, PURA, PUS1, PYGM, PYROXD1, RAB7A, RAF1, RAPSN, RBCK1, RBFOX1, RBM20, RBM7, REEP1, REEP2, RETREG1, RFC1, RFC4, RILPL1, RNASEH1, RNASEH1P1, RNF170, RNF216, RNF220, RNU4-2, RPH3A, RPL10, RPL18AP3, RPL19, RPL26, RPL27, RPL3L, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPS11, RPS12, RPS13, RPS16, RPS18, RRM2B, RTN2, RUBCN, RXYLT1, RYR1, RYR2, RYR3, SACS, SAMD9L, SBF1, SBF2, SCN11A, SCN1B, SCN2A, SCN2B, SCN3B, SCN4A, SCN4B, SCN5A, SCN9A, SCO2, SCYL1, SDHA, SELENOI, SELENON, SEPTIN1, SETX, SGCA, SGCB, SGCD, SGCE, SGCG, SGPL1, SH3TC2, SIGMAR1, SIL1, SIX1, SLC12A6, SLC16A1, SLC18A3, SLC1A3, SLC22A5, SLC25A1, SLC25A20, SLC25A26, SLC25A4, SLC25A42, SLC25A46, SLC33A1, SLC36A2, SLC52A2, SLC52A3, SLC5A7, SLC9A1, SLN, SMCHD1, SMN1, SMPD4, SMPX, SMTNL1, SMTNL2, SNAP25, SNTA1, SNUPN, SNX14, SOD1, SOD2, SORD, SOX8, SPART, SPAST, SPEG, SPG11, SPG21, SPG7, SPTAN1, SPTB, SPTBN2, SPTBN4, SPTLC1, SPTLC2, SPTSSA, SQSTM1, SRPK3, STAC3, STIM1, STUB1, SUCLA2, SUCLG1, SURF1, SVIL, SYNE1, SYNE2, SYPL2, SYT14, SYT2, TAFAZZIN, TARDBP, TBCK, TBK1, TBP, TCAP, TDP1, TDP2, TECPR2, TECRL, TEFM, TFG, TGFB3, TGM6, THAP11, THG1L, THOC2, TIA1, TIMM22, TK2, TMEM126B, TMEM168, TMEM233, TMEM240, TMEM38A, TMEM43, TMEM52, TMEM63C, TMEM65, TMOD4, TMPO, TNNC1, TNNC2, TNNI1, TNNI2, TNNI3, TNNT1, TNNT2, TNNT3, TNPO3, TOMM70, TOP3A, TOR1A, TOR1AIP1, TPM1, TPM2, TPM3, TPP1, TPT1, TRAPPC11, TRAPPC2L, TRDN, TRIM2, TRIM32, TRIM54, TRIM63, TRIM72, TRIP4, TRPC3, TRPV4, TSFM, TTBK2, TTN, TTPA, TTR, TUBA4A, TUBB3, TWNK, TXLNB, TXNIP, TYMP, UBA1, UBA5, UBAP1, UBC, UBQLN2, UCHL1, UCP3, UGDH, UNC13A, UNC45B, UNC50, VAMP1, VAPB, VCL, VCP, VEZF1, VGLL2, VHRT, VMA21, VPS13D, VPS37A, VPS41, VRK1, VWA1, VWA3B, WARS1, WASHC5, WDR73, WNK1, WWOX, XIRP2, XPNPEP3, XRCC1, YARS1, YARS2, YBX3, YIPF7, ZBTB42, ZC4H2, ZFHX2, ZFHX3, ZFYVE26, ZFYVE27

Os relatórios genéticos também fornecerão aos médicos responsáveis pelos pacientes diagnosticados informações de contatos disponíveis para registros de pacientes, preferencialmente no país de origem do paciente ou em outros registros internacionais. Esses registros são responsáveis por compartilhar informações com os pacientes e suas famílias de acordo com seus próprios protocolos.

A participação em registros é totalmente voluntária e fica a critério do paciente e de sua família. Registros de pacientes são ferramentas importantes que arquivam sistematicamente dados clínicos e genéticos, com o objetivo principal de localizar pacientes para ensaios clínicos. Os registros também servem como uma rede de apoio para os pacientes, oferecendo recursos adicionais que podem ajudar ao longo do curso da doença. Os dados contidos nos registros são valiosos e contribuem para o avanço da pesquisa e do conhecimento sobre doenças neuromusculares na região.

Abaixo, fornecemos uma lista de alguns registros e/ou associações de pacientes de vários países que compilamos e que continuaremos a atualizar. No entanto, essa lista não é exaustiva, portanto, recomendamos a investigação adicional sobre outros registros ou associações em seu país de residência

O projeto Latin-SEQ está associado a um subprojeto chamado Latin-SEQ+, dirigido pela Dra. Lorraine Cowley, uma conselheira genética com ampla experiência no aconselhamento de pacientes com doenças raras. O Latin-SEQ+ se concentra em explorar e melhorar as experiências de pacientes e prestadores de cuidados de saúde na LATAM no que diz respeito ao diagnóstico de doenças neuromusculares hereditárias por meio do sequenciamento completo do exoma (WES) e sequenciamento completo do genoma (WGS).

Este subprojeto visa avaliar como os diagnósticos genéticos impactam os cuidados médicos, as oportunidades de testes pré-natais e a comunicação de informações genéticas dentro das famílias. Além disso, examina o impacto cultural e religioso na aceitação do diagnóstico e nas medidas subsequentes tomadas. Este estudo contribuirá não apenas para o crescimento e aprimoramento dos serviços genéticos na América Latina, mas também fornecerá insights valiosos para a prática de aconselhamento genético no Reino Unido.

Além disso, a Dra. Lorraine Cowley fornecerá ao Latin-SEQ+ e aos médicos, clínicos e outros profissionais de saúde participantes do Latin-SEQ na LATAM recursos e treinamento para compreender melhor os resultados genéticos e comunicá-los de forma eficaz aos pacientes e suas famílias